《自然·神经科学》：Aβ斑块的形成过程被颠覆了！科学家首次发现，在阿尔茨海默病中自噬障碍在在Aβ沉积，老年斑不过是神经元的遗骸！

可以监测自噬发挥作用的AD动物模改进型模改进型。使用这个动物模改进型模改进型，数据分析设计团队赢取了请注意两个极其重要的挖掘出。

❗第一，在蓬勃发展显露Aβ黄褐色在此之后，动物模改进型的中枢神经系统系统中所就并未浮现了自噬持续性，而这种自噬持续性是肝细胞表皮变质极低所致的。在病症最初，Aβ在变质极低的自噬肝细胞表皮内汇聚。

数据分析观察到，动物模改进型5个年初时，超过90%的另行皮质III–V层核周肝细胞，除了变质的自噬肝细胞表皮之之外，还浮现了变质极低的自噬肝细胞表皮（pa-AL），而且Tg2576/TRGL中所pa-AL比TRGL动物模改进型多四倍。

要并不知道，Tg2576动物模改进型一般在10~12个年初蓬勃发展显露Aβ黄褐色。这概述在Aβ黄褐色浮现在此之后，AD模改进型动物模改进型中枢神经系统系统中所就并未浮现了因变质极低造成了的自噬持续性。

进一步，数据分析工作人员挖掘出了 自噬肝细胞表皮变质缺陷的缘故：与野生改进型同窝大头动物模改进型相比， 6个年初大的AD动物模改进型肝细胞表皮和自噬肝细胞表皮中所 vATP 赖氨酸降低，而vATP 蛋白质是可维持肝细胞表皮溶解状况的关键。

除此之之外，数据分析工作人员还挖掘出，5个年初时，Tg2576/TRGL动物模改进型中所40%的III-V层另行皮质周核含有Aβ/APP-βCTF中性汇聚点，基于 CTSD上标，这些汇聚点几乎都在于pa-AL中所。几种分析方法除此以之外检验，最初Aβ是在pa-AL内沉淀物。反之亦然，在病症最初，Aβ是堆积在中枢神经系统系统内的。

❗第二，在巨大的自噬中枢神经系统细胞阻力下，大量Aβ中性胃痛的自噬体汇聚在中枢神经系统系统内构成了秀丽的 「毒花」 ；而最终在小脑中所光谱仪到的淀粉样据说年斑，暗地里是这些 「毒花」 中枢神经系统系统丧生后的 「遗体」 ！

随着病症的发挥作用，Aβ不断在pa-AL内沉淀物。在10个年初大的Tg2576/TRGL动物模改进型中所，另行脑中枢神经系统系统亚群（III-V 层）开始积聚显著增加的 pa-AL，并使质表皮向之外凸显露。

大量含有Aβ的pa-AL在中枢神经系统系统周核汇聚，形似小花，构成了一种比如说的自噬中枢神经系统细胞形体，数据分析工作人员将其称为「毒花」（PANTHOS）！这也是科学家 首次在AD模改进型中所光谱仪到这种形体。

那么，这些Aβ中性的「毒花」是否为Aβ沉淀物的主要形体呢？数据分析挖掘出，在年青的AD动物模改进型模改进型中所，用Aβ病原体监测到的Aβ当前黄褐色，与辨识在中所央核的PANTHOS中枢神经系统系统几乎1:1也就是说。

为了表征PANTHOS中枢神经系统系统向成熟黄褐色的演变成，数据分析设计团队用氟化氢效 S (Thio-S) 对PANTHOS顺利完成免疫上标，以监测低质量的据说年黄褐色。在2.2个年初大的模改进型动物模改进型计量中所，一半的PANTHOS谱为Thio-S中性，而在6个年初大时， 超过95%为Thio-S中性。

PANTHOS中枢神经系统系统具有免疫原性，就会推举小之外表皮肝细胞或星形之外表皮肝细胞侵略中枢神经系统系统，造成了中枢神经系统系统的丧生，将中枢神经系统系统内的淀粉样肽水肿转化为肝细胞之外淀粉样肽黄褐色。 在动物模改进型6个年初时，大量PANTHOS中枢神经系统系统表现显露结构完整性的丧失，并被两种之外表皮肝细胞融入。除此之之外，由于肝细胞表皮碱化可作显露贡献肝细胞表皮表皮透化，将组织肽蛋白质释放到肝细胞质中所，作显露贡献中枢神经系统系统肝细胞丧生。

在较据说的动物模改进型中所，相邻的PANTHOS中枢神经系统系统合并成一个之之外联多个Thio-S中性低质量当前的单个不大黄褐色， 随着水肿的扩展到，最终构成了肝细胞之外低质量当前据说年斑。由此 看来，在小脑中所光谱仪到的淀粉样据说年斑，暗地里是这些「毒花」中枢神经系统系统丧生后的「遗体」！

总结来看，这项数据分析首次挖掘出，在AD流行病学中所，中枢神经系统系统内自噬持续性先于Aβ堆积，是下游意之外事件，而非传统习俗意义上的中所游意之外事件。

病症最初，Aβ就在存在自噬持续性的中枢神经系统系统内堆积；自噬持续性进一步一连串了中枢神经系统细胞意之外事件，胃痛的自噬肝细胞表皮在中枢神经系统系统内的中心核周构成秀丽的「毒花」，并在之外表皮肝细胞和肝细胞表皮碱化的促成着下，造成了中枢神经系统系统丧生，「丧生残骸」就是据说年斑。

整个这一全过程极大精心策划了常规我们对据说年斑构成全过程的层面。

值得一提，数据分析设计团队挖掘出，通过修复PSEN1之之外的肝细胞表皮溶解缺陷可以缓解AD模改进型中所的自噬持续性和其他与AD之之外的流行病学。

再一问一个细思恐极的关键问题。我们并不知道，在痴呆浮现前的10~20年里，Aβ就开始堆积。直到现在我们又并不知道，自噬的变质持续性要在此之前Aβ的堆积，那么AD的叶子其实是何时埋下的？

以下内容：

[1]drug-did-not-demonstrate-statistically

[2]Lee, JH., Yang, DS., Goulbourne, C.N. et al. Faulty autolysosome acidification in Alzheimer’s disease mouse models induces autophagic build-up of Aβ in neurons, yielding senile plaques. Nat Neurosci 25, 688–701 (2022).

本文创作者丨candy

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